SINGULAIR*

MSD

Antiasmático.

Composición.

Cada comprimido recubierto de SINGULAIR® 10 mg contiene: Ingredientes activos: Montelukast sódico 10.4 mg (Equivalente a 10 mg de Montelukast). Ingredientes inactivos: Excipientes c.s.p. Cada comprimido masticable de SINGULAIR® 5 mg contiene: Ingredientes activos: Montelukast sódico 5.2 mg. (Equivalente a 5 mg de Montelukast). Ingredientes inactivos: Excipientes c.s.p. Cada comprimido masticable de SINGULAIR® 4 mg contiene: Ingredientes activos: Montelukast sódico 4.16 mg (Equivalente a 4 mg de Montelukast). Ingredientes inactivos: Excipientes c.s.p. Cada sobre de SINGULAIR® 4 mg Gránulos orales contiene: Ingredientes activos: Montelukast sódico 4.16 mg (Equivalente a 4 mg de Montelukast). Ingredientes inactivos: Excipientes c.s.p. Lista de excipientes: SINGULAIR® 4 mg Gránulos Orales: Manitol. Hidroxipropilcelulosa. Agua Purificada*. Estearato de Magnesio. *Removida durante el proceso. SINGULAIR® 4 y 5 mg Comprimidos Masticables: Manitol. Celulosa microcristalina. Hidroxipropilcelulosa. Croscarmelosa sódica. Oxido férrico rojo E172. Sabor artificial de cereza. Aspartamo. Agua Purificada*. Estearato de Magnesio. *Removida durante el proceso. SINGULAIR® 10 mg Comprimidos Recubiertos: Núcleo: Hidroxipropilcelulosa. Celulosa microcristalina. Lactosa monohidrato. Croscarmelosa sódica. Estearato de Magnesio. Agua Purificada*. Recubrimiento: Hidroxipropilcelulosa. Hipromelosa. Dióxido de Titanio E171. Óxido férrico rojo E172. Oxido férrico amarillo E172. Agua Purificada*. Cera Carnauba. *Removida durante el proceso.

Farmacología.

Propiedades farmacodinámicas: Mecanismo de Acción: Los leucotrienos cisteinílicos (LTC4, LTD4, LTE4) son productos del metabolismo de ácido araquidónico y son liberados de diversas células, incluyendo los mastocitos y eosinófilos. Estos eicosanoides se unen a los receptores de leucotrieno cisteinílicos (CysLT). El receptor CysLT tipo 1 (CysLT1) se encuentra en las vías aéreas humanas (incluyendo las células del músculo liso de las vías aéreas y los macrófagos de las vías aéreas) y en otras células proinflamatorias (incluyendo eosinófilos y ciertas células madre mieloides). CysLT se han correlacionado con la fisiopatología del asma y rinitis alérgica. En el asma, los efectos mediados por los leucotrienos incluyen edema de las vías aéreas, contracción del músculo liso y actividad celular alterada asociada con el proceso inflamatorio. En la rinitis alérgica, CysLT son liberados de la mucosa nasal después de la exposición al alérgeno durante las reacciones de fase temprana y tardía y están asociados con síntomas de rinitis alérgica. Montelukast es un compuesto oralmente activo que se une con alta afinidad y selectividad al receptor CysLT1 (con preferencia sobre otros receptores de las vías aéreas farmacológicamente importantes, como el receptor prostanoide, colinérgico o beta adrenérgico). Montelukast inhibe las acciones fisiológicas de LTD4 en el receptor CysLT1 sin ninguna actividad agonista. Farmacodinámica: Montelukast causa la inhibición de los receptores de leucotrienos cisteinílicos en las vías aéreas según se ha demostrado mediante la capacidad de inhibir la broncoconstricción inducida por LTD4 inhalado en asmáticos. Las dosis tan bajas como 5 mg causan un bloqueo sustancial de la broncoconstricción inducida por LTD4. En un estudio cruzado, controlado con placebo (n=12), SINGULAIR inhibió la broncoconstricción de fase temprana y tardía debido a una exposición al antígeno en 75% y 57%, respectivamente. Se examinó el efecto de SINGULAIR en los eosinófilos en sangre periférica en las pruebas clínicas. En los pacientes con asma de 2 años y mayores que recibieron SINGULAIR, se observo una disminución en los recuentos de eosinófilos en sangre periférica promedio que oscila de 9% a 15%, en comparación con el placebo, durante los períodos de tratamiento en doble ciego. En los pacientes con rinitis alérgica estacional de 15 años y mayores que recibieron SINGULAIR, se observó un incremento promedio de 0.2% en los recuentos de eosinófilos en sangre periférica en comparación con un incremento medio de 12.5% en los pacientes tratados con placebo, en los periodos de tratamiento en doble ciego; esto refleja una diferencia media de 12.3% a favor de SINGULAIR. La relación entre estas observaciones y los beneficios clínicos de montelukast observados en las pruebas clínicas es desconocida [ver Datos clínicos]. Propiedades farmacocinéticas: Absorción: Montelukast se absorbe rápidamente después de la administración oral. Después de la administración del comprimido recubierto de 10 mg a adultos en ayunas, el pico promedio de la concentración plasmática (Cmax) de montelukast se alcanza en 3 a 4 horas (Tmax). La biodisponibilidad oral promedio es 64%. La biodisponibilidad y Cmax no se ven influenciadas por una comida estándar en la mañana. Para el comprimido masticable de 5 mg, la Cmax promedio se alcanza en 2 a 2.5 horas después de la administración a adultos en ayunas. La biodisponibilidad oral promedio es 73% en ayunas frente a 63% cuando se administra con una comida estándar en la mañana. Para el comprimido masticable de 4 mg, la Cmax promedio se alcanza 2 horas después de la administración en pacientes pediátricos de 2 a 5 años de edad en ayunas. La formulación en gránulos orales de 4 mg es bioequivalente al comprimido masticable de 4 mg cuando se administra a adultos en ayunas. La co-administración de la formulación en gránulos orales con puré de manzana no tuvo un efecto clínicamente significativo en la farmacocinética de montelukast. Una comida de alto contenido graso en las mañanas no afectó el AUC de montelukast en gránulos orales; sin embargo, la comida disminuyó la Cmax en 35% y prolongó el Tmax de 2.3 ± 1.0 horas a 6.4 ± 2.9 horas. La seguridad y eficacia de SINGULAIR en pacientes con asma se demostraron en pruebas clínicas en las cuales se administraron las formulaciones de comprimido recubierto de 10 mg y comprimido masticable de 5 mg en la noche independientemente de la hora de ingesta de los alimentos. La seguridad de SINGULAIR en pacientes con asma también se demostró en pruebas clínicas en las cuales las formulaciones de comprimido masticable de 4 mg y gránulos orales de 4 mg se administraron en la noche independientemente de la hora de ingesta de los alimentos. Se demostró la seguridad y eficacia de SINGULAIR en pacientes con rinitis alérgica estacional en las pruebas clínicas en las cuales se administró el comprimido recubierto de 10 mg en la mañana o noche independientemente de la hora de ingesta de los alimentos. La farmacocinética comparativa de montelukast cuando se administró dos comprimidos masticables de 5 mg frente a un comprimido recubierto de 10 mg no ha sido evaluada. Distribución: Montelukast está unido a proteínas en plasma en más de 99%. El estado estacionario del volumen de distribución de montelukast promedia de 8 a 11 litros. Los estudios en ratas con montelukast radiomarcado indican una distribución mínima a través de la barrera hematoencefálica. Además, las concentraciones de material radiomarcado a las 24 horas post-dosis fueron mínimas en todos los demás tejidos. Metabolismo: Montelukast es extensamente metabolizado. En estudios con dosis terapéuticas, las concentraciones en plasma de los metabolitos de montelukast son indetectables en el estado estacionario en pacientes adultos y pediátricos. Los estudios in vitro que utilizan microsomas hepáticos humanos indican que CYP3A4, 2C8, y 2C9 están involucrados en el metabolismo de montelukast. Según las concentraciones relevantes clínicamente, 2C8 parece jugar un rol mayor en el metabolismo de montelukast. Eliminación: La depuración en plasma de montelukast promedia 45 mL/min en adultos sanos. Después de una dosis oral de montelukast radiomarcado, 86% de la radioactividad se recuperó en recolecciones fecales de 5 días y < 0.2% se recuperó en la orina. Unido con estimados de la biodisponibilidad oral de montelukast, esto indica que montelukast y sus metabolitos se excretan mayormente de forma exclusiva a través de la bilis. En varios estudios, la vida media en plasma promedio de montelukast osciló de 2.7 a 5.5 horas en adultos jóvenes sanos. La farmacocinética de montelukast es casi lineal para las dosis orales de hasta 50 mg. Durante la administración una vez al día con 10 mg de montelukast, se produce pequeña acumulación del fármaco original en el plasma (14%). Poblaciones Especiales: Insuficiencia hepática: Los pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada y evidencia clínica de cirrosis tuvieron evidencia de disminución del metabolismo de montelukast que resultó en un 41% (90% CI = 7%, 85%) promedio superior de AUC de montelukast después de una dosis única de 10 mg. La eliminación de montelukast fue ligeramente prolongada en comparación con aquélla en participantes sanos (vida media promedio, 7.4 horas). No se requirió de un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. La farmacocinética de SINGULAIR en pacientes con insuficiencia hepática más severa o con hepatitis no ha sido evaluada. Insuficiencia renal: Dado que montelukast y sus metabolitos no son excretados en la orina, la farmacocinética de montelukast no se evaluó en pacientes con insuficiencia renal. No se recomendó un ajuste de dosis en estos pacientes. Sexo: la farmacocinética de montelukast es similar en los hombres y las mujeres. Raza: las diferencias farmacocinéticas debido a la raza no han sido estudiadas. Pacientes adolescentes y pediátricos: los estudios farmacocinéticos evaluaron la exposición sistémica de la formulación en gránulos orales de 4 mg en pacientes pediátricos de 6 a 23 meses de edad, los comprimidos masticables de 4 mg en los pacientes pediátricos de 2 a 5 años de edad, los comprimidos masticables de 5 mg en pacientes pediátricos de 6 a 14 años de edad y los comprimidos recubiertos de 10 mg en adultos jóvenes y adolescentes ≥15 años de edad. El perfil de concentración en plasma de montelukast después de la administración del comprimido recubierto de 10 mg es similar en adolescentes ≥15 años de edad y adultos jóvenes. El comprimido recubierto de 10 mg se recomienda para utilizarse en pacientes ≥15 años de edad. La exposición sistémica promedio del comprimido masticable de 4 mg en pacientes pediátricos de 2 a 5 años de edad y los comprimidos masticables de 5 mg en pacientes pediátricos de 6 a 14 años de edad es similar a la exposición sistémica media del comprimido recubierto de 10 mg en adultos. El comprimido masticable de 5 mg debe utilizarse en pacientes pediátricos de 6 a 14 años y el comprimido masticable de 4 mg debe utilizarse en pacientes pediátricos de 2 a 5 años de edad. En niños de 6 a 11 meses de edad, la exposición sistémica a montelukast y la variabilidad de las concentraciones de montelukast en plasma fueron más altas que aquéllas observadas en adultos. En base a los análisis de población, el AUC promedio [4296 ng•hr/mL (rango 1200 a 7153)] fue 60% más alto y la Cmax media [667 ng/mL (rango 201 a 1058)] fue 89% más alta que aquéllos observados en adultos [2689 ng•hr/mL AUC promedio (rango 1521 a 4595)] y la Cmax media [353 ng/mL (rango 180 a 548)]. La exposición sistémica en niños de 12 a 23 meses de edad fue menos variable, pero sigue siendo más alta que aquélla observada en adultos. El AUC promedio [3574 ng•hr/mL (rango 2229 a 5408)] fue 33% más alto y la Cmax media [562 ng/mL (rango 296 a 814)] fue 60% más alta que aquéllos observados en adultos. La seguridad y tolerabilidad de montelukast en un estudio de farmacocinética de dosis única en 26 niños de 6 a 23 meses de edad fueron similares a aquéllas en pacientes de dos años y mayores (ver Reacciones adversas: Experiencia en Estudios Clínicos). La formulación de gránulos orales de 4 mg debe utilizarse para pacientes pediátricos de 12 a 23 meses de edad para el tratamiento del asma, o para pacientes pediátricos de 6 a 23 meses de edad para el tratamiento de la rinitis alérgica perenne. Dado que la formulación de gránulos orales de 4 mg es bioequivalente al comprimido masticable de 4 mg, también puede utilizarse como una formulación alternativa al comprimido masticable de 4 mg en los pacientes pediátricos de 2 a 5 años de edad. Interacciones Medicamentosas: Teofilina, Prednisona y Prednisolona: SINGULAIR ha sido administrado con otras terapias rutinariamente utilizadas en la profilaxis y tratamiento crónico del asma sin un incremento aparente en las reacciones adversas. En estudios de interacción farmacológica, la dosis clínica recomendada de montelukast no tuvo efectos clínicamente importantes en la farmacocinética de los siguientes fármacos: teofilina, prednisona y prednisolona. Montelukast a una dosis de 10 mg una vez al día administrado en estado estable farmacocinético, no causo cambios clínicamente significativos en la cinética de una dosis intravenosa única de teofilina (predominantemente un sustrato de citocromo P450 (CYP) 1A2). Montelukast a dosis de ≥100 mg al día dosificado al estado estable farmacocinético, no causó ningún cambio clínicamente significativo en los perfiles en plasma de prednisona o prednisolona después de la administración de prednisona oral o prednisolona intravenosa. Anticonceptivos Orales, Terfenadina, Digoxina y Warfarina: en los estudios de interacción, la dosis clínica recomendada de montelukast no tuvo efectos clínicamente importantes en la farmacocinética de los siguientes fármacos: anticonceptivos orales (noretindrona 1 mg/ etinil estradiol 35 mcg), terfenadina, digoxina y warfarina. Montelukast a dosis de ≥100 mg al día dosificado al estado estable farmacocinético, no alteró significativamente las concentraciones en plasma de cualquiera de los componentes de un anticonceptivo oral que contenía noretindrona 1 mg/ etinil estradiol 35 mcg. Montelukast a una dosis de 10 mg una vez al día dosificado al estado estable farmacocinético no cambió el perfil de concentración en plasma de terfenadina (un sustrato de CYP3A4) o fexofenadina, el metabolito carboxilado, y no prolongó el intervalo QTc después de la coadministración con terfenadina 60 mg dos veces al día, no cambió el perfil farmacocinético o excreción urinaria de digoxina inmunoreactiva; no cambió el perfil farmacocinético de warfarina (principalmente un sustrato de CYP2C9, 3A4 y 1A2) ni influenció el efecto de una dosis oral única de 30 mg de warfarina en el tiempo de protrombina o el Índice Normalizado Internacional (INR). Hormonas Tiroideas, Hipnóticos Sedantes, Agentes Antiinflamatorios no Esteroideos, Benzodiacepinas y Descongestionantes: Aunque no se han realizado estudios de interacción específica adicionales, SINGULAIR se utilizó concomitantemente con un amplio rango de fármacos comúnmente prescritos en estudios clínicos sin evidencia de interacciones adversas clínicas. Estas medicaciones incluyeron hormonas tiroideas, hipnóticos sedantes, agentes antiinflamatorios no esteroideos, benzodiacepinas y descongestionantes. Inductores de la enzima Citocromo P450 (CYP): Fenobarbital, que induce el metabolismo hepático, disminuyó el área bajo la curva de concentración en plasma (AUC) de montelukast aproximadamente 40% después de una dosis única de 10 mg de montelukast. No se recomienda un ajuste de dosis para SINGULAIR. Es razonable emplear un monitoreo clínico apropiado cuando se coadministran con SINGULAIR inductores potentes de las enzimas CYP, como fenobarbital o rifampina. Efecto de montelukast en las enzimas citocromo P450 (CYP): Montelukast es un inhibidor potente de CYP2C8 in vitro. Sin embargo, la información de un estudio de interacción medicamentosa clínica que incluye montelukast y rosiglitazona (un sustrato de prueba representativo de fármacos principalmente metabolizados por CYP2C8) en 12 individuos sanos demostró que la farmacocinética de rosiglitazona no es alterada cuando se coadministran los fármacos, indicando que montelukast no inhibe CYP2C8 in vivo. Por ende, no se prevé que montelukast altere el metabolismo de los fármacos metabolizados por esta enzima (por ejemplo, paclitaxel, rosiglitazona y repaglinida). En base a los resultados in vitro adicionales en microsomas hepáticos humanos, las concentraciones terapéuticas en plasma de montelukast no inhiben CYP3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19, ó 2D6. Inhibidores de la enzima Citocromo P450 (CYP): Estudios in vitro han evidenciado que montelukast es un sustrato de las CYP 2C8, 2C9, y 3A4. La co-administración de montelukast con itraconazol, un inhibidor potente de la CYP 3A4, resultó en un incremento no significativo en la exposición sistémica de montelukast. La información clínica de un estudio sobre la interacción fármaco-fármaco entre montelukast y gemfibrozilo (inhibidor de ambas CYP 2C8 y 2C9) demostró que gemfibrozilo, a dosis terapéuticas, incrementa la exposición sistémica de montelukast por 4.4 veces. La coadministración de itraconazol, gemfibrozilo, y montelukast no incrementa más la exposición sistémica de montelukast. En base a experiencia clínica disponible, no se requiere ajuste de la dosis de montelukast luego de la co-administración con gemfibrozilo. [Ver Sobredosis]. Datos clínicos: Asma: Adultos y adolescentes de 15 años y más con asma: Estudios clínicos realizados en adultos y adolescentes de 15 años y más han demostrado que no hay beneficios clínicos adicionales con dosis de montelukast superiores a los 10 mg una vez al día. La eficacia de SINGULAIR en el tratamiento crónico del asma en adultos y adolescentes de 15 años y más quedó demostrada en dos estudios (Estados Unidos y multinacional) diseñados de manera similar, de 12 semanas de duración, randomizados, de doble ciego, controlados con placebo, en 1576 pacientes (795 tratados con SINGULAIR, 530 tratados con el placebo, y 251 tratados con el control activo). La edad promedio fue 33 años (rango de 15 a 85); el 56.8% eran pacientes de sexo femenino y el 43.2% de sexo masculino. En estos estudios, la distribución étnica/racial fue 71.6% caucásicos, 17.7% hispanos, 7.2% otros orígenes y 3.5% de raza negra. Los pacientes tenían asma leve o moderada y eran no fumadores que se aplicaban aproximadamente 5 inhalaciones diarias de un agonista ß sobre la base según necesidad. Los pacientes tenían un porcentaje basal medio del volumen espiratorio forzado previsto en 1 segundo (FEV1) del 66% (rango aproximado, 40 a 90%). En estos estudios, los puntos finales co-primarios fueron FEV1 y los síntomas diurnos del asma. En ambos estudios, después de las 12 semanas, un subgrupo de pacientes randomizados que recibían SINGULAIR pasó a recibir placebo durante 3 semanas adicionales de tratamiento en doble ciego para evaluar los posibles efectos de rebote. Los resultados del estudio en EE.UU. sobre el punto final primario, el FEV1 diurno, expresado como porcentaje de variación media con respecto a la basal promediada durante el periodo de tratamiento de 12 semanas, se presentan en la FIGURA 2. En comparación con el placebo, el tratamiento diario con un comprimido recubierto de 10 mg de SINGULAIR en la noche dio como resultado un incremento estadísticamente importante en el porcentaje de variación del FEV1 con respecto a la basal (13.0%-variación en el grupo tratado con SINGULAIR frente a 4.2%-variación en el grupo tratado con placebo, p < 0.001); la variación de FEV1 con respecto a la basal para SINGULAIR fue 0.32 litros en comparación con los 0.10 litros para el placebo, que corresponde a una diferencia intergrupal de 0.22 litros (p < 0.001, 95% CI 0.17 litros, 0.27 litros). Los resultados del estudio multinacional del FEV1 fueron similares.


El efecto de SINGULAIR sobre los puntos finales primario y secundario, representado por el estudio multinacional, se muestra en el Cuadro 2. Los resultados de estos puntos finales fueron similares a los del estudio realizado en EE.UU.


Ambos estudios evaluaron el efecto de SINGULAIR sobre los resultados secundarios, incluido el ataque de asma (uso de los recursos de asistencia sanitaria tales como una visita no programada al consultorio del médico, unidad de emergencia, u hospital; o tratamiento con corticosteroides orales, intravenosos o intramusculares); y uso de corticosteroides orales para el rescate del asma. En el estudio multinacional, pocos pacientes (15.6%) tratados con SINGULAIR presentaron ataques de asma en comparación con los pacientes que recibían placebo (27.3%, p < 0.001). En el estudio realizado en EE.UU., el 7.8% de los pacientes tratados con SINGULAIR y el 10.3% tratado con placebo presentaron ataques de asma pero la diferencia entre los dos grupos de tratamiento no fue significativa (p = 0.334). En el estudio multinacional, a pocos pacientes (14.8% de los pacientes) tratados con SINGULAIR se les prescribió corticosteroides orales para el rescate del asma en comparación con los pacientes tratados con placebo (25.7%, p < 0.001). En el estudio realizado en EE. UU., al 6.9% de pacientes que recibía SINGULAIR y al 9.9% que recibía placebo se les prescribió corticosteroides orales para el rescate del asma, pero la diferencia entre los dos grupos de tratamiento no fue significativa (p = 0.196). Inicio de la acción y mantenimiento de los efectos: En cada estudio controlado con placebo en adultos, el efecto del tratamiento con SINGULAIR, medido a través de los parámetros del registro diario tales como los puntajes de los síntomas, el uso de agonistas b según sea necesario, y las mediciones del PEFR, se logró después de la primera dosis y se mantuvo durante el intervalo de administración de dosis (24 horas). No se observaron cambios importantes en el efecto del tratamiento durante la administración continua del fármaco una vez al día en estudios de extensión no controlados con placebo de hasta un año. El retiro de SINGULAIR en los pacientes asmáticos después de 12 semanas de uso continuo no causó un empeoramiento de rebote del asma. Pacientes pediátricos de 6 a 14 años con asma: La eficacia de SINGULAIR en pacientes pediátricos de 6 a 14 años quedó demostrada en un estudio de 8 semanas, doble ciego, controlado con placebo, realizado en 336 pacientes (201 tratados con SINGULAIR y 135 tratados con placebo) que usaban inhaladores de un agonista b según necesidad. Los pacientes tuvieron un porcentaje basal medio previsto del FEV1 del 72% (rango aproximado, 45 a 90%) y un requerimiento diario medio del agonista ß de 3.4 inhalaciones de albuterol. Aproximadamente el 36% de los pacientes recibió corticosteroides inhalados. La edad promedio fue 11 años (rango de 6 a 15); el 35.4% eran pacientes de sexo femenino y el 64.6% de sexo masculino. En este estudio, la distribución étnica/racial fue: 80.1% caucásicos, 12.8% de raza negra, 4.5% hispanos y 2.7% otros orígenes. En comparación con el placebo, el tratamiento con un comprimido masticable de 5 mg de SINGULAIR al día produjo una mejora significativa en el porcentaje de variación media del FEV1 por la mañana con respecto a la basal (8.7% en el grupo tratado con SINGULAIR frente a 4.2% con respecto a la basal en el grupo tratado con placebo, p < 0.001). Hubo una reducción considerable en el porcentaje de variación media del uso diario del agonista ß según necesidad (disminución del 11.7% con respecto a la basal en el grupo tratado con SINGULAIR frente a un incremento del 8.2% con respecto a la basal en el grupo tratado con placebo, p < 0.05). Este efecto representa una reducción media de 0.56 y 0.23 inhalaciones al día con respecto a la basal en los grupos tratados con montelukast y placebo, respectivamente. Los análisis de subgrupo revelaron que los pacientes pediátricos de 6 a 11 años presentaban resultados de eficacia comparables con los de pacientes pediátricos de 12 a 14 años de edad. Al igual que en los estudios con adultos, no se observaron cambios significativos en el efecto del tratamiento durante la administración continua una vez al día en un estudio de extensión de etiqueta abierta sin un grupo placebo concurrente de hasta seis meses. Pacientes pediátricos de 2 a 5 años con asma: La eficacia de SINGULAIR en el tratamiento crónico del asma en pacientes pediátricos de 2 a 5 años se evaluó en un estudio de 12 semanas, controlado con placebo, para evaluar la seguridad y tolerabilidad en 689 pacientes, 461 de los cuales fueron tratados con SINGULAIR. La edad promedio fue 4 años (rango de 2 a 6); el 41.5% eran pacientes de sexo femenino y el 58.5% de sexo masculino. La distribución étnica/racial en este estudio fue 56.5% caucásicos, 20.9% hispanos, 14.4% otros orígenes y 8.3% de raza negra. Si bien el objetivo principal era determinar la seguridad y tolerabilidad de SINGULAIR en este grupo de edad, el estudio comprendió evaluaciones exploratorias de eficacia, incluyendo los puntajes de los síntomas diurnos y nocturnos del asma, el uso de agonistas ß, el rescate con corticosteroides orales, y la evaluación global por el médico. Los resultados de estas evaluaciones exploratorias de la eficacia, junto con la farmacocinética y la extrapolación de los datos de eficacia de pacientes mayores, respaldan la conclusión general de que SINGULAIR es eficaz en el tratamiento de mantenimiento del asma en pacientes de 2 a 5 años de edad. Efectos en pacientes que reciben corticosteroides para inhalación de manera concomitante: Estudios independientes en adultos evaluaron la capacidad de SINGULAIR para contribuir al efecto clínico de los corticosteroides para inhalación y permitir la disminución gradual de los corticosteroides para inhalación cuando se usan de manera concomitante. Un estudio randomizado, controlado con placebo, de grupos paralelos (n=226) enroló adultos asmáticos estables con un FEV1 medio previsto de aproximadamente 84%, que anteriormente se habían mantenido con varios corticosteroides para inhalación (suministrados por aerosoles de dosis medida o inhaladores de polvo seco). La edad promedio fue 41.5 años (rango de 16 a 70); el 52.2% era de sexo femenino y el 47.8% de sexo masculino. La distribución étnica/racial en este estudio fue 92.0% caucásicos, 3.5% de raza negra, 2.2% hispanos y 2.2% asiáticos. Los tipos de corticosteroides para inhalación y sus requerimientos basales medios incluyeron: dipropionato de beclometasona (dosis promedio, 1203 mcg/día), acetónido de triamcinolona (dosis promedio, 2004 mcg/día), flunisolida (dosis promedio, 1971 mcg/día), propionato de fluticasona (dosis promedio, 1083 mcg/día), o budesonida (dosis promedio, 1192 mcg/día). Algunos de estos corticosteroides para inhalación eran formulaciones no aprobadas en Estados Unidos, por lo que era posible que las dosis expresadas no fueran las dosis reales. Los requerimientos de corticosteroides para inhalación previos al estudio se redujeron en aproximadamente 37% durante un periodo de transición con placebo de 5 a 7 semanas diseñado para asignar a los pacientes a su dosis efectiva más baja de corticosteroide para inhalación. El tratamiento con SINGULAIR permitió una reducción adicional del 47% en la dosis media del corticosteroide para inhalación en comparación con una reducción media del 30% en el grupo tratado con placebo durante el periodo de tratamiento activo de 12 semanas (p ≤ 0.05). Se desconoce si los resultados de este estudio se pueden generalizar en pacientes asmáticos que requieren dosis más altas de corticosteroides para inhalación o corticosteroides sistémicos. En otro estudio randomizado, controlado con placebo, de grupos paralelos (n=642) en una población similar de pacientes adultos anteriormente mantenidos con corticosteroides para inhalación (beclometasona 336 mcg/día), pero sin un control adecuado, la adición de SINGULAIR a beclometasona produjo mejoras de importancia estadística en el FEV1 en comparación con los pacientes que continuaron tomando beclometasona sola o con los pacientes a los que se les retiró beclometasona y se les trató con montelukast o placebo solo durante las últimas 10 semanas del periodo de tratamiento en ciego de 16 semanas de duración. Los pacientes que fueron randomizados a los brazos del tratamiento que contenían beclometasona mostraron un control del asma significativamente mejor desde el punto de vista estadístico que los pacientes randomizados a SINGULAIR solo o placebo solo según lo indicado por el FEV1, los síntomas diurnos del asma, el PEFR, los despertares nocturnos provocados por el asma, y los requerimientos de agonistas b según sea necesario. Un estudio randomizado, de 4 semanas, de grupos paralelos (n=80) demostró que SINGULAIR, en comparación con el placebo, dio como resultado una mejora significativa en los parámetros de control del asma en pacientes adultos asmáticos con sensibilidad documentada a la aspirina, la mayoría de los cuales recibió corticosteroides para inhalación y/u orales de forma concomitante. La magnitud del efecto de SINGULAIR en los pacientes sensibles a la aspirina fue similar al efecto observado en la población general de pacientes asmáticos estudiados. No se ha evaluado el efecto de SINGULAIR sobre la respuesta broncoconstrictora a la aspirina o a otros antiinflamatorios no esteroides en pacientes asmáticos sensibles a la aspirina [ver Advertencias: Sensibilidad a la Aspirina]. Broncoconstricción inducida por el ejercicio (EIB: Broncoconstricción inducida por el ejercicio (Adultos, adolescentes y pacientes pediátricos de 6 años a más): En tres estudios (Estados Unidos y multinacional) cruzados, randomizados, de doble ciego, controlados con placebo, en los que participaron un total de 160 pacientes adultos y adolescentes de 15 años y más con EIB se investigó la eficacia de SINGULAIR 10 mg a una dosis única 2 horas antes de los ejercicios para la prevención de la EIB. Una prueba de provocación con ejercicio se realizó a las 2 horas, 8.5 o 12 horas, y 24 horas después de la administración de una dosis única del fármaco de estudio (SINGULAIR 10 mg o placebo). El punto final primario fue la disminución máxima porcentual media del FEV1 después de la prueba de provocación con ejercicio 2 horas después de la dosis en los tres estudios (Estudio A, Estudio B y Estudio C). En el Estudio A, se demostró que una dosis única de SINGULAIR 10 mg tenía un beneficio protector estadísticamente significativo contra la EIB cuando se toma 2 horas antes del ejercicio. En algunos pacientes se observó protección contra la EIB a las 8.5 y 24 horas después de la administración; sin embargo, en otros pacientes no se observó. Los resultados de la disminución máxima porcentual media en cada punto de evaluación en el Estudio A se presentan en el Cuadro 3 y son representativos de los resultados de los otros dos estudios.


En un estudio cruzado, multinacional, randomizado, doble-ciego, controlado con placebo que incluía un total de 64 pacientes pediátricos entre 6 a 14 años con EIB, se investigó la eficacia de SINGULAIR 5 mg comprimidos masticables, administrado a una dosis única dos horas antes de los ejercicios para la prevención de la EIB. Se realizó una prueba de provocación con ejercicios a las 2 y 24 horas después de la administración de una dosis única del fármaco de estudio (SINGULAIR 5 mg o placebo). El punto final primario fue la disminución máxima porcentual media en el FEV1 después de la prueba de provocación con ejercicio 2 horas después de la dosis. Una sola dosis de SINGULAIR 5 mg demostró un beneficio protector estadísticamente significativo contra la EIB cuando se toma 2 horas antes del ejercicio (cuadro 4). Resultados similares se mostraron a las 24 horas después de la dosis (un punto final secundario). Algunos pacientes estaban protegidos de la EIB a las 24 horas después de la administración; sin embargo, algunos pacientes no. No se evaluó ningún otro punto de evaluación entre 2 y 24 horas posteriores a la administración.


No se ha establecido la eficacia de SINGULAIR en la prevención de la EIB en pacientes menores de 6 años. No se ha establecido si la administración diaria de SINGULAIR para el tratamiento crónico del asma previene los episodios agudos de la EIB. En un estudio randomizado, de 12 semanas, de doble ciego, de grupos paralelos, realizado en 110 pacientes asmáticos adultos y adolescentes de 15 años y más, con un porcentaje basal medio previsto del FEV1 de 83% y con exacerbación del asma inducida por el ejercicio documentada, el tratamiento con SINGULAIR 10 mg, una vez al día en la noche produjo una reducción estadísticamente significativa en la disminución máxima porcentual media del FEV1, y el tiempo promedio de recuperación dentro de 5% del FEV1 previo al ejercicio. La prueba de provocación con el ejercicio se realizó al final del intervalo de administración de dosis (es decir, 20 a 24 horas después de la dosis anterior). Este efecto se mantuvo a lo largo del periodo de tratamiento de 12 semanas, lo que indica que no hubo tolerancia. No obstante, SINGULAIR no previno el deterioro clínicamente significativo de la disminución máxima porcentual del FEV1 después del ejercicio (es decir, disminución ≥ 20% con respecto a la basal antes del ejercicio) en el 52% de los pacientes estudiados. En un estudio cruzado independiente realizado en adultos se observó un efecto similar después de dos dosis de SINGULAIR 10 mg una vez al día. En pacientes pediátricos de 6 a 14 años que usaron el comprimido masticable de 5 mg, un estudio cruzado de 2 días reveló efectos similares a los observados en adultos cuando se realizó una prueba de provocación con ejercicio al final del intervalo de administración de dosis (es decir, 20 a 24 horas después de la dosis anterior). Rinitis Alérgica (Estacional y Perenne): Rinitis Alérgica Estacional: La eficacia de SINGULAIR comprimidos en el tratamiento de la rinitis alérgica estacional se investigó en 5 estudios de diseño similar, randomizados, de doble ciego, de grupos paralelos, controlados con placebo y activo (loratadina) realizados en Norteamérica. Los 5 estudios enrolaron un total de 5029 pacientes, de los cuales 1799 fueron tratados con SINGULAIR comprimidos. Los pacientes tenían 15 a 82 años, presentaban una historia de rinitis alérgica estacional y habían arrojado un resultado positivo en la prueba de sensibilidad cutánea a por lo menos un alérgeno estacional relevante, y presentaban síntomas activos de rinitis alérgica estacional al inicio del estudio. El periodo de tratamiento randomizado fue 2 semanas en 4 estudios y 4 semanas en el otro. La variable de resultado primario fue la variación media con respecto a la basal en el puntaje de los síntomas nasales diurnos (el promedio de los puntajes individuales de congestión nasal, rinorrea, comezón en la nariz y estornudos) según la evaluación de los pacientes en una escala categórica del 0 al 3. Cuatro de los cinco estudios revelaron una reducción significativa en los puntajes de los síntomas nasales diurnos con SINGULAIR 10 mg comprimidos en comparación con el placebo. Los resultados de un estudio se presentan más adelante. La edad promedio en este estudio fue 35.0 años (rango de 15 a 81); el 65.4% de los pacientes era de sexo femenino y el 34.6% de sexo masculino. La distribución étnica/racial en este estudio fue 83.1 % caucásicos, 6.4% otros orígenes, 5.8% de raza negra y 4.8% hispanos. Las variaciones medias con respecto a la basal en el puntaje de los síntomas nasales diurnos en los grupos de tratamiento que recibieron SINGULAIR comprimidos, loratadina y placebo se muestran en el Cuadro 5. Los otros tres estudios que demostraron eficacia tienen resultados similares.


Rinitis Alérgica Perenne: La eficacia de SINGULAIR comprimidos en el tratamiento de la rinitis alérgica perenne se investigó en 2 estudios randomizados, de doble ciego, controlados con placebo, realizados en Norteamérica y Europa. Los dos estudios enrolaron un total de 3357 pacientes, de los cuales 1632 recibieron SINGULAIR 10 mg comprimidos. Se enroló a pacientes entre 15 y 82 años de edad, con rinitis alérgica perenne confirmada por antecedentes, y con un resultado positivo en la prueba de sensibilidad cutánea a por lo menos un alérgeno perenne relevante (ácaros del polvo, caspa animal, y/o esporas de moho), que presentaban síntomas activos al inicio del estudio. En el estudio en el que se demostró la eficacia, la edad promedio de los pacientes fue 35 años (rango de 15 a 81); el 64.1% era de sexo femenino y el 35.9% de sexo masculino. La distribución étnica/racial en este estudio fue 83.2% caucásicos, 8.1% de raza negra, 5.4% hispanos, 2.3% asiáticos, y 1.0% otros orígenes. SINGULAIR 10 mg comprimidos administrado una vez al día demostró que reduce significativamente los síntomas de la rinitis alérgica perenne durante un periodo de tratamiento de 6 semanas (Cuadro 6); en este estudio la variable de resultado primario fue la variación media con respecto a la basal en el puntaje de los síntomas nasales diurnos (el promedio de los puntajes individuales de congestión nasal, rinorrea y estornudos).


El otro estudio de 6 semanas evaluó SINGULAIR 10 mg (n=626), placebo (n=609), y un control activo (cetirizina 10 mg; n=120). El análisis primario comparó la variación media con respecto a la basal en el puntaje de síntomas nasales diurnos para SINGULAIR frente a placebo durante las primeras 4 semanas de tratamiento; el estudio no fue diseñado para efectuar una comparación estadística entre SINGULAIR y el control activo. La variable de resultado primario incluyó picazón nasal además de la congestión nasal, rinorrea y estornudos. La diferencia estimada entre SINGULAIR y placebo fue -0.04 con un 95% CI de (-0.09, 0.01). La diferencia estimada entre el control activo y placebo fue -0.10 con un 95% CI de (-0.19, -0.01).

Indicaciones.

Asma: SINGULAIR® está indicado para la profilaxis y tratamiento crónico del asma en pacientes adultos y pediátricos de 12 meses de edad y mayores. Broncoconstricción inducida por el ejercicio (EIB): SINGULAIR está indicado para la prevención de la broncoconstricción inducida por el ejercicio (EIB) en pacientes de 6 años de edad y mayores. Rinitis Alérgica: SINGULAIR está indicado para el alivio de los síntomas de la rinitis alérgica estacional en pacientes de 2 años de edad y mayores y para la rinitis alérgica perenne en pacientes de 6 meses de edad y mayores.

Dosificación.

Asma: SINGULAIR debe tomarse una vez al día por la noche. Las siguientes dosis son recomendadas: Para adultos y adolescentes de 15 años de edad y mayores: un comprimido de 10 mg. Para pacientes pediátricos de 6 a 14 años de edad: un comprimido masticable de 5 mg. Para pacientes pediátricos de 2 a 5 años de edad: un comprimido masticable de 4 mg o un sobre de gránulos orales de 4 mg. Para pacientes pediátricos de 12 a 23 meses de edad: un sobre de gránulos orales de 4 mg. No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos menores de 12 meses de edad con asma. No se ha realizado pruebas clínicas enpacientes con asma para evaluar la eficacia relativa de la dosis de la mañana versus la dosis de la noche. La farmacocinética de montelukast es similar tanto en la dosis de la mañana como en la dosis de la noche. Se ha demostrado eficacia para el asma cuando se ha administrado montelukast en la noche independientemente de la hora de la ingesta de los alimentos. Broncoconstricción inducida por el ejercicio (EIB): Para la prevención de la EIB, se debe tomar una dosis única de SINGULAIR por lo menos 2 horas antes del ejercicio. Se recomiendan las siguientes dosis: Para adultos y adolescentes mayores de 15 años de edad: un comprimido de 10 mg. Para pacientes pediátricos de 6 a 14 años de edad: un comprimido masticable de 5 mg. No se debe tomar una dosis adicional de SINGULAIR dentro de las 24 horas de haber tomado una dosis previa. Los pacientes que ya están tomando SINGULAIR diariamente para otra indicación (incluida el asma crónica) no deben tomar una dosis adicional para prevenir la EIB. Todos los pacientes deben tener disponible para rescate un b-agonista de acción corta. No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes menores de 6 años de edad. La administración diaria de SINGULAIR para el tratamiento crónico del asma no se ha establecido para prevenir episodios agudos de EIB. Rinitis Alérgica: Para la rinitis alérgica, SINGULAIR debe tomarse una vez al día. Se ha demostrado eficacia para la rinitis alérgica estacional cuando se administró montelukast por la mañana o por la noche independientemente de la hora de ingesta de los alimentos. La hora de la administración puede personalizarse para ajustarse a las necesidades del paciente. Se recomiendan las siguientes dosis para el tratamiento de síntomas de rinitis alérgica estacional: Para adultos y adolescentes de 15 años de edad o mayores: un comprimido de 10 mg. Para pacientes pediátricos de 6 a 14 años de edad: un comprimido masticable de 5 mg. Para pacientes pediátricos de 2 a 5 años de edad: un comprimido masticable de 4 mg o un sobre de gránulos orales de 4 mg. No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos menores de 2 años de edad con rinitis alérgica estacional. Se recomiendan las siguientes dosis para el tratamiento de los síntomas de rinitis alérgica perenne: Para adultos y adolescentes de 15 años de edad y mayores: un comprimido de 10 mg. Para pacientes pediátricos de 6 a 14 años de edad: un comprimido masticable de 5 mg. Para pacientes pediátricos de 2 a 5 años de edad: un comprimido masticable de 4 mg o un sobre de gránulos orales de 4 mg. Para pacientes pediátricos de 6 a 23 meses de edad: un sobre de gránulos orales de 4 mg. No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos menores de 6 meses de edad con rinitis alérgica perenne. Asma y Rinitis Alérgica: Los pacientes que tienen asma y rinitis alérgica deben tomar sólo una dosis diaria de SINGULAIR por la noche. Instrucciones para la Administración de Gránulos Orales: SINGULAIR gránulos orales de 4 mg se puede administrar directamente a la boca, disuelto en 1 cucharadita (5 mL) de leche materna o fórmula fría o a temperatura ambiente o mezclada con una cucharada de alimento blando frío o a temperatura ambiente; sobre la base de los estudios de estabilidad, sólo se debe usar puré de manzana, zanahoria, arroz o helado. El sobre no se debe abrir hasta que esté listo para su uso. Después de abrir el sobre, se debe administrar la dosis completa (mezclada o sin mezclar con fórmula, leche materna o alimentos) dentro de un período de 15 minutos. Si se mezcla con fórmula, leche materna o alimentos, los gránulos orales de SINGULAIR no se deben almacenar para uso futuro. Descarte cualquier porción no utilizada. SINGULAIR en gránulos orales no se pueden disolver en otro líquido que no sea fórmula o leche maternal para su administración. Sin embargo, se puede tomar líquidos luego de su administración. SINGULAIR gránulos orales puede administrarse independientemente de la hora de las comidas.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a cualquier componente de este producto.

Reacciones adversas.

Experiencia en Estudios Clínicos: Debido a que los estudios clínicos se conducen bajo condiciones ampliamente variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas en los estudios clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica. En la siguiente descripción de experiencia en estudios clínicos, las reacciones adversas se enumeran independientemente de la evaluación de la causalidad. Las reacciones adversas más comunes (incidencia ≥ 5% y mayor que placebo; enumerada en orden de frecuencia descendente) en los estudios clínicos controlados fueron: infección respiratoria superior, fiebre, dolor de cabeza, faringitis, tos, dolor abdominal, diarrea, otitis media, influenza, rinorrea, sinusitis, otitis. Adultos y Adolescentes de 15 años y mayores con Asma: SINGULAIR se ha evaluado en cuanto a seguridad en aproximadamente 2,950 pacientes adultos y adolescentes de 15 años de edad y mayores en estudios clínicos. En estudios clínicos controlados con placebo, los siguientes eventos adversos reportados con SINGULAIR ocurrieron en un porcentaje mayor o igual a 1% de pacientes y a una incidencia mayor que en los pacientes tratados con placebo:


La frecuencia de eventos adversos menos comunes fue comparable entre SINGULAIR y placebo. El perfil de seguridad de SINGULAIR, cuando se administra como una dosis única para la prevención de la EIB en pacientes adultos y adolescentes de 15 años de edad y mayores, fue consistente con el perfil de seguridad previamente descrito para SINGULAIR. En forma acumulativa, 569 pacientes fueron tratados con SINGULAIR durante por lo menos 6 meses, 480 durante un año y 49 durante dos años en pruebas clínicas. Con tratamiento prolongado, el perfil de eventos adversos no cambió significativamente. Pacientes Pediátricos de 6 a 14 Años de Edad con Asma: SINGULAIR se ha evaluado en cuanto a seguridad en 476 pacientes pediátricos de 6 a 14 años de edad. En forma acumulativa, 289 pacientes pediátricos fueron tratados con SINGULAIR durante por lo menos 6 meses y 241 durante un año o más en estudios clínicos. El perfil de seguridad de SINGULAIR en el estudio de eficacia pediátrica en doble ciego, de 8 semanas de duración, fue generalmente similar al perfil de seguridad del adulto. En pacientes pediátricos de 6 a 14 años de edad que reciben SINGULAIR, ocurrieron los siguientes eventos con una frecuencia de ≥ 2% y con mayor frecuencia que en los pacientes pediátricos que recibieron placebo: faringitis, influenza, fiebre, sinusitis, náuseas, diarrea, dispepsia, otitis, infección viral y laringitis. La frecuencia de eventos adversos menos comunes fue comparable entre SINGULAIR y placebo. Con tratamiento prolongado, el perfil de eventos adversos no cambió significativamente. El perfil de seguridad de SINGULAIR cuando se administra a dosis única como prevención de la broncoconstricción inducida por el ejercicio en pacientes pediátricos de 6 años de edad y mayores, fue consistente con el perfil de seguridad descrito para SINGULAIR. En estudios que evalúan la tasa de crecimiento, el perfil de seguridad en estos pacientes pediátricos fue consistente con el perfil de seguridad previamente descrito para SINGULAIR. En un estudio en doble ciego, de 56 semanas de duración, para evaluar la tasa de crecimiento en pacientes pediátricos de 6 a 8 años de edad que reciben SINGULAIR, los siguientes eventos no observados previamente con el uso de SINGULAIR en este grupo etáreo ocurrieron con una frecuencia ≥ 2% y con mayor frecuencia que en los pacientes pediátricos que recibieron placebo: dolor de cabeza, rinitis (infecciosa), varicela, gastroenteritis, dermatitis atópica, bronquitis aguda, infección dental, infección de la piel y miopía. Pacientes Pediátricos de 2 a 5 Años de Edad con Asma: SINGULAIR ha sido evaluado en 573 pacientes pediátricos de 2 a 5 años de edad en estudios de dosis única y dosis múltiple. En forma acumulativa, 426 pacientes pediátricos de 2 a 5 años de edad fueron tratados con SINGULAIR durante por lo menos 3 meses, 230 durante 6 meses o más y 63 pacientes durante un año o más en estudios clínicos. En pacientes pediátricos de 2 a 5 años de edad que reciben SINGULAIR, ocurrieron los siguientes eventos con una frecuencia ≥ 2% y con mayor frecuencia que en pacientes pediátricos que recibieron placebo: fiebre, tos, dolor abdominal, diarrea, dolor de cabeza, rinorrea, sinusitis, otitis, influenza, rash, dolor de oído, gastroenteritis, eczema, urticaria, varicela, neumonía, dermatitis y conjuntivitis. Pacientes Pediátricos de 6 a 23 Meses de Edad con Asma: No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos menores de 12 meses de edad con asma. SINGULAIR se ha evaluado en cuanto a seguridad en 175 pacientes pediátricos de 6 a 23 meses de edad. El perfil de seguridad de SINGULAIR en un estudio clínico de 6 semanas de duración, en doble ciego, controlado con placebo, fue generalmente similar al perfil de seguridad en pacientes adultos y pediátricos de 2 a 14 años de edad. En pacientes pediátricos de 6 a 23 meses de edad que reciben SINGULAIR, ocurrieron los siguientes eventos con una frecuencia ≥ 2% y con mayor frecuencia que en pacientes pediátricos que recibieron placebo: infección respiratoria superior, sibilancia; otitis media; faringitis, amigdalitis, tos y rinitis. La frecuencia de eventos adversos menos comunes fue comparable entre SINGULAIR y placebo. Adultos y Adolescentes de 15 Años de Edad y Mayores con Rinitis Alérgica Estacional: SINGULAIR ha sido evaluado en cuanto a seguridad en 2,199 pacientes adultos y adolescentes de 15 años de edad y mayores en estudios clínicos. SINGULAIR administrado una vez al día por la mañana o por la noche tuvo un perfil de seguridad similar al de placebo. En estudios clínicos controlados con placebo se reportó el siguiente evento con SINGULAIR con una frecuencia ≥ 1% y a una incidencia mayor que placebo: infección respiratoria superior, 1.9% de pacientes que reciben SINGULAIR vs. 1.5% de pacientes que reciben placebo. En un estudio clínico de 4 semanas de duración, controlado con placebo, el perfil de seguridad fue consistente con el observado en estudios de 2 semanas. La incidencia de somnolencia fue similar a la del placebo en todos los estudios. Pacientes Pediátricos de 2 a 14 Años de Edad con Rinitis Alérgica Estacional: SINGULAIR se ha evaluado en 280 pacientes pediátricos de 2 a 14 años de edad en un estudio de seguridad de 2 semanas de duración, multicéntrico, en doble ciego, controlado con placebo, de grupo paralelo. SINGULAIR administrado una vez al día por la noche tuvo un perfil de seguridad similar al del placebo. En este estudio ocurrieron los siguientes eventos con una frecuencia ≥ 2% y a una incidencia mayor que el placebo: dolor de cabeza, otitis media, faringitis e infección respiratoria superior. Adultos y Adolescentes de 15 Años de Edad y Mayores con Rinitis Alérgica Perenne: SINGULAIR se ha evaluado en cuanto a seguridad en 3,357 pacientes adultos y adolescentes de 15 años de edad y mayores con rinitis alérgica perenne, de los cuales 1,632 recibieron SINGULAIR en dos estudios clínicos de 6 semanas de duración. SINGULAIR administrado una vez al día, tuvo un perfil de seguridad consistente con el observado en pacientes con rinitis alérgica estacional y similar al del placebo. En estos dos estudios, se reportaron los siguientes eventos con SINGULAIR con una frecuencia ≥ 1% y a una incidencia mayor que el placebo: sinusitis, infección respiratoria superior, dolor de cabeza sinusal, tos, epistaxis y aumento de ALT. La incidencia de somnolencia fue similar a la de placebo. Pacientes Pediátricos de 6 Meses a 14 Años de Edad con Rinitis Alérgica Perenne: La seguridad en pacientes de 2 a 14 años de edad con rinitis alérgica perenne está respaldada por la seguridad en pacientes de 2 a 14 años de edad con rinitis alérgica estacional. La seguridad en pacientes de 6 a 23 meses de edad está respaldada por datos provenientes de estudios farmacocinéticos y de seguridad y eficacia en asma en esta población pediátrica y de estudios farmacocinéticos en adultos. Experiencia Post-Comercialización: Se ha identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso de SINGULAIR posterior a la aprobación. Debido a que estas reacciones se reportan voluntariamente de una población de un tamaño no determinado, no siempre es posible estimar confiablemente su frecuencia o establecer una relación causal a la exposición al fármaco. Trastornos de la sangre y del sistema linfático: aumento de tendencia al sangrado, trombocitopenia. Trastornos del sistema inmune: reacciones de hipersensibilidad incluida la anafilaxia, infiltración eosinofílica hepática. Trastornos psiquiátricos: agitación incluido el comportamiento agresivo u hostilidad, ansiedad, depresión, desorientación, disturbios de la atención, anormalidades del sueño, alucinaciones, insomnio, irritabilidad, insuficiencia de la memoria, intranquilidad, sonambulismo, pensamientos suicidas y comportamiento suicida (incluido el suicidio), y temblores [ver Advertencias: Eventos Neurosiquiátricos]. Trastornos del sistema nervioso: somnolencia, parestesia/hipoestesia, ataques. Trastornos cardiacos: palpitaciones. Trastornos respiratorios, torácico y del mediastino: epistaxis, eosinofilia pulmonar. Trastornos gastrointestinales: diarrea, dispepsia, náuseas, pancreatitis, vómitos. Trastornos hepatobiliares: se han informado casos de hepatitis colestática, lesión hepatocelular y lesión hepática de patrón combinado en pacientes tratados con SINGULAIR. La mayoría de éstos ocurrieron en combinación con otros factores que generan confusión como el uso de otras medicaciones, o cuando SINGULAIR se administró a pacientes que tenían un potencial subyacente para enfermedad hepática como uso de alcohol u otras formas de hepatitis. Trastornos de la piel y tejido subcutaneo: angioedema, hematomas, eritema multiforme, eritema nodoso, prurito, síndrome de Stevens-Johnson/Necrólisis epidermal tóxica, urticaria. Trastornos musculoesquelético y del tejido conectivo: artralgia, mialgia incluyendo calambres musculares. Trastornos generales y afecciones del sitio de administración: edema. Los pacientes con asma en terapia con SINGULAIR pueden presentar eosinofilia sistémica, algunas veces con presencia de características clínicas de vasculitis consistentes con síndrome de Churg-Strauss, una afección que usualmente es tratada con terapia de corticosteroides sistémicos. Estos eventos se han asociado algunas veces con la reducción de la terapia de corticosteroides orales. Los médicos deben estar atentos respecto de eosinofilia, rash vasculítico, empeoramiento de síntomas pulmonares, complicaciones cardiacas y/o neuropatía que se presenta en sus pacientes [ver Advertencias: Condiciones Eosinofílicas].

Advertencias.

Asma aguda: SINGULAIR no está indicado para usarse en la reducción del broncoespasmo en los ataques agudos de asma, incluido el status asmático. Se debe recomendar a los pacientes tener disponible una medicación de rescate apropiada. La terapia con SINGULAIR puede continuarse durante las exacerbaciones agudas del asma. Los pacientes que presentan exacerbaciones de asma después del ejercicio deben tener disponible para rescate un b-agonista inhalado de acción corta. Uso Concomitante de Corticosteroides: Aunque la dosis de corticosteroides para inhalación puede ser reducida gradualmente bajo supervisión médica, SINGULAIR no debe sustituirse abruptamente por corticosteroides orales o para inhalación. Sensibilidad a la Aspirina: Los pacientes con sensibilidad conocida a la aspirina deben continuar evitando tomar aspirina o agentes antiinflamatorios no esteroides mientras toman SINGULAIR. Aunque SINGULAIR es efectivo en mejorar la función de las vías aéreas en los asmáticos con sensibilidad a la aspirina documentada, no se ha demostrado que trunque la respuesta broncoconstrictora a la aspirina y otros fármacos antiinflamatorios en pacientes asmáticos sensibles a la aspirina [ver Datos clínicos: Asma]. Eventos Neurosiquiátricos: Se ha reportado eventos neurosiquiátricos en pacientes adultos, adolescentes y pacientes pediátricos que toman SINGULAIR. Los informes posteriores a la comercialización con el uso de SINGULAIR incluyen agitación, comportamiento agresivo u hostilidad, ansiedad, depresión, desorientación, disturbios de la atención, anormalidades del sueño, alucinaciones, insomnio, irritabilidad, insuficiencia de memoria, intranquilidad, sonambulismo, pensamientos suicidas y comportamiento suicida (incluido el suicidio) y temblores. Los detalles clínicos de algunos informes posteriores a la comercialización que involucran a SINGULAIR parecen ser consistentes con un efecto inducido por el fármaco. Los pacientes y médicos que prescriben deben estar alertas a los eventos neurosiquiátricos. Se debe instruir a los pacientes que notifiquen al médico que prescribe si es que ocurren estos cambios. Los médicos que prescriben deben evaluar cuidadosamente los riesgos y beneficios del tratamiento continuo con SINGULAIR en caso ocurran tales eventos [ver Reacciones adversas: Experiencia Post-Comercialización]. Condiciones Eosinofílicas: Los pacientes con asma que están en terapia con SINGULAIR pueden presentar eosinofilia sistémica, algunas veces presentándose con características clínicas de vasculitis consistente con el síndrome de Churg-Strauss, una condición que con frecuencia se trata con una terapia con corticosteroides sistémicos. Estos eventos se han relacionado algunas veces con la reducción de la terapia de corticosteroides orales. Los médicos deben estar alertas en cuanto a los síntomas de eosinofilia, rash vasculítico, síntomas de empeoramiento pulmonar, complicaciones cardiacas y/o neuropatía que se presenten en sus pacientes. No se ha establecido una asociación causal entre SINGULAIR y estas condiciones subyacentes [ver Reacciones adversas: Experiencia Post-Comercialización]. Fenilcetonuria: Se debe informar a los pacientes fenilcetonúricos que los comprimidos masticables de 4 mg y 5 mg contienen fenilalanina (un componente de aspartamo), 0.674 y 0.842 mg por comprimido masticable de 4 mg y 5 mg, respectivamente. Uso Pediátrico: Se ha establecido la seguridad y eficacia de SINGULAIR en estudios adecuados y bien controlados en pacientes pediátricos con asma de 6 a 14 años de edad. Los perfiles de seguridad y eficacia en este grupo de edad son similares a aquéllos observados en adultos [ver Reacciones adversas: Experiencia en Estudios Clínicos, Propiedades farmacocinéticas: Poblaciones Especiales y Datos clínicos: Asma, Broncoconstricción inducida por el ejercicio (EIB)]. La eficacia de SINGULAIR para el tratamiento de la rinitis alérgica estacional en pacientes pediátricos de 2 a 14 años de edad y para el tratamiento de la rinitis alérgica perenne en pacientes pediátricos de 6 meses a 14 años de edad es respaldada por la extrapolación de la eficacia demostrada en pacientes de 15 años de edad y mayores con rinitis alérgica así como el supuesto que el curso de la enfermedad, fisiopatología y el efecto del fármaco son sustancialmente similares entre estas poblaciones. La seguridad de SINGULAIR 4 mg comprimidos masticables en pacientes pediátricos de 2 a 5 años de edad con asma se ha demostrado mediante información adecuada y bien controlada (ver Reacciones adversas: Experiencia en Estudios Clínicos). La eficacia de SINGULAIR en este grupo de edad se extrapola de la eficacia demostrada en pacientes de 6 años de edad y mayores con asma y se basa en la información de farmacocinética similar, así como el supuesto de que el curso de la enfermedad, fisiopatología y el efecto del fármaco son sustancialmente similares entre estas poblaciones. La eficacia en este grupo de edad es respaldada por las evaluaciones de eficacia exploratorias de un estudio amplio, bien controlado de seguridad realizado en pacientes de 2 a 5 años de edad. Se ha demostrado la seguridad de SINGULAIR 4 mg gránulos orales en pacientes pediátricos de 12 a 23 meses de edad con asma en un análisis de 172 pacientes pediátricos, 124 de los cuales fueron tratados con SINGULAIR, en un estudio controlado con placebo, en doble ciego de 6 semanas (ver Reacciones adversas: Experiencia en Estudios Clínicos). La eficacia de SINGULAIR en este grupo de edad se extrapola de la eficacia demostrada en pacientes de 6 años de edad y mayores con asma en base a la exposición sistémica media similar (AUC) y que el curso de la enfermedad, fisiopatología y el efecto del fármaco son sustancialmente similares entre estas poblaciones, respaldada por datos de eficacia de una prueba de seguridad en la cual la eficacia fue una evaluación exploratoria. La seguridad de SINGULAIR 4 mg y 5 mg comprimidos masticables en pacientes pediátricos de 2 a 14 años de edad con rinitis alérgica es respaldada por información de los estudios realizados en pacientes pediátricos de 2 a 14 años de edad con asma. Un estudio de seguridad en pacientes pediátricos de 2 a 14 años de edad con rinitis alérgica estacional demostró un perfil de seguridad similar (ver Reacciones adversas: Experiencia en Estudios Clínicos). La seguridad de los gránulos orales de 4 mg de SINGULAIR en pacientes pediátricos hasta de 6 meses de edad con rinitis alérgica perenne es respaldada por la extrapolación de datos de seguridad obtenidos de estudios realizados en pacientes pediátricos de 6 meses a 23 meses de edad con asma y de la información farmacocinética que compara las exposiciones sistémicas en pacientes de 6 meses a 23 meses de edad frente a exposiciones sistémicas en adultos. La seguridad y eficacia en pacientes pediátricos menores a 12 meses con asma, 6 meses con rinitis alérgica perenne, y 6 años con broncoconstricción inducida por el ejercicio no han sido establecidas. Tasa de crecimiento en pacientes pediátricos: Un estudio de grupo paralelo controlado con placebo y activo, randomizado, en doble ciego, multicéntrico de 56 semanas fue realizado para evaluar el efecto de SINGULAIR en la tasa de crecimiento en 360 pacientes con asma leve, de 6 a 8 años de edad. Los grupos de tratamiento incluyeron SINGULAIR 5 mg una vez al día, placebo y dipropionato de beclometasona administrado como 168 mcg dos veces al día con un dispositivo espaciador. Para cada participante, se definió una tasa de crecimiento como la pendiente de una línea de regresión lineal ajustada a las mediciones de estatura durante 56 semanas. La comparación primaria fue la diferencia en las tasas de crecimiento entre los grupos de SINGULAIR y el placebo. Las tasas de crecimiento, expresadas como los cuadrados mínimos (LS) promedio (CI de 95%) en cm/año para los grupos de tratamiento de SINGULAIR, placebo y beclometasona fueron 5.67 (5.46, 5.88), 5.64 (5.42, 5.86), y 4.86 (4.64, 5.08), respectivamente. Las diferencias en las tasas de crecimiento, expresadas como cuadrados mínimos (LS) promedio (CI de 95%) en cm/año para los grupos de tratamiento de SINGULAIR menos el placebo, beclometasona menos el placebo y SINGULAIR menos beclometasona fueron 0.03 (-0.26, 0.31), -0.78 (-1.06, -0.49); y 0.81 (0.53, 1.09), respectivamente. La tasa de crecimiento (expresada como el cambio medio en la estatura en el tiempo) para cada grupo de tratamiento se muestra en la FIGURA 1.


Uso Geriátrico: Del número total de participantes en los estudios clínicos de montelukast, 3.5% tenían 65 años de edad y más y 0.4% tenían 75 años de edad y más. No se observaron diferencias generales en la seguridad o eficacia entre estos participantes y participantes más jóvenes y otra experiencia clínica informada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes adultos mayores y jóvenes, pero no se puede descartar una sensibilidad mayor de algunos individuos mayores. El perfil farmacocinético y biodisponibilidad oral de una dosis oral de 10 mg única de montelukast son similares en adultos mayores y jóvenes. La vida media en plasma de montelukast es ligeramente más prolongada en adultos mayores. No se requiere de un ajuste de dosis en los adultos mayores. Insuficiencia Hepática: No se requiere de ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada [ver Propiedades farmacocinéticas]. Insuficiencia Renal: No se recomienda un ajuste de dosis en los pacientes con insuficiencia renal [ver Propiedades farmacocinéticas]. Carcinogénesis, Mutagénesis y Trastorno de la Fertilidad: No se observó evidencia de tumorigenicidad en estudios de carcinogenicidad de 2 años de duración en ratas Sprague Dawley, o de 92 semanas de duración en ratones que recibieron dosis orales por sonda de hasta 200 mg/kg/día o 100 mg/kg/día, respectivamente. La exposición estimada en las ratas fue aproximadamente 120 y 75 veces el AUC correspondiente a los adultos y niños, respectivamente, a la dosis oral diaria máxima recomendada. La exposición estimada en ratones fue aproximadamente 45 y 25 veces el AUC para adultos y niños, respectivamente, a la dosis oral diaria máxima recomendada. Montelukast no mostró evidencia de actividad mutagénica o clastogénica en las siguientes pruebas: prueba de mutagénesis microbiana, prueba de mutagénesis de la célula mamífera V-79, prueba de elusión alcalina en hepatocitos de ratas, prueba de aberración cromosómica en células ováricas de hámster chino, y prueba in vivo de aberración cromosómica de la médula ósea de ratones. En estudios de fertilidad en ratas hembra, montelukast redujo los índices de fertilidad y fecundidad a una dosis oral de 200 mg/kg (la exposición estimada fue aproximadamente 70 veces el AUC de los adultos a la dosis oral diaria máxima recomendada). No se observaron efectos sobre la fertilidad o fecundidad de las ratas hembra a una dosis oral de 100 mg/kg (la exposición estimada fue aproximadamente 20 veces el AUC de los adultos a la dosis oral diaria máxima recomendada). Montelukast no tuvo efectos sobre la fertilidad de las ratas macho a dosis orales de hasta 800 mg/kg (la exposición estimada fue aproximadamente 160 veces el AUC de los adultos a la dosis oral diaria máxima recomendada). Estudios sobre toxicidad en la reproducción: No se ha observado teratogenicidad a dosis orales de hasta 400 mg/kg/día y 300 mg/kg/día en ratas y conejos respectivamente. Estas dosis fueron aproximadamente entre 100 a 110 veces más que la dosis oral máxima recomendada en adultos, respectivamente, basado en el área bajo la curva (AUC). Montelukast a dosis orales cruza la placenta de ratas y conejos [Ver Embarazo].

Interacciones.

No se necesita un ajuste de la dosis cuando SINGULAIR se coadministra con teofilina, prednisona, prednisolona, anticonceptivos orales, terfenadina, digoxina, warfarina, gemfibrozilo, itraconazol, hormonas tiroideas, hipnóticos sedantes, agentes anti-inflamatorios no esteroideos, benzodiacepinas, descongestionantes e inductores de la enzima de Citocromo P450 (CYP) [ver Propiedades farmacocinéticas: Interacciones Medicamentosas]. Fertilidad, embarazo y madres que dan de lactar: Embarazo: Embarazo Categoría B: no existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios de reproducción en animales no siempre predicen la respuesta humana, SINGULAIR debe utilizarse durante el embarazo sólo si es claramente necesario. Efecto teratogénico: No se observó teratogenicidad en ratas y conejos a dosis aproximadamente 100 y 110 veces, respectivamente, la dosis diaria oral recomendada en adultos en base a AUC. Durante la experiencia de comercialización mundial, se ha informado raramente defectos de las extremidades congénitos en la descendencia de mujeres que están siendo tratadas con SINGULAIR durante el embarazo. La mayoría de estas mujeres también estaban tomando otras medicaciones para el asma durante su embarazo. No se ha establecido una relación de causa entre estos eventos y SINGULAIR. Madres en Periodo de Lactancia: Los estudios en ratas han demostrado que montelukast se excreta en la leche. Se desconoce si montelukast se excreta en la leche humana. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana, se debe tener cuidado cuando SINGULAIR se administra a madres que dan de lactar. Capacidad para conducir máquinas: No conocida.

Incompatibilidades.

No conocida.

Conservación.

SINGULAIR® 4 mg, 5 mg y 10 mg: Almacenar por debajo de 30°C. Proteger de la luz y de la humedad. SINGULAIR® 4 mg Gránulos Orales: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco. Protéjase de la luz. Vida útil: SINGULAIR® 4 y 5 mg Comprimidos Masticables: 24 meses (2 años). SINGULAIR® 4 mg Gránulos Orales: 24 meses (2 años). SINGULAIR® 10 mg Comprimidos Recubiertos: 36 meses (3 años).

Sobredosificación.

No se cuenta con información específica sobre el tratamiento de la sobredosis con SINGULAIR. En estudios de asma crónico, montelukast se ha administrado a dosis de hasta 200 mg/día a pacientes adultos por 22 semanas y en estudios de corto plazo hasta 900 mg/día a pacientes por aproximadamente 1 semana sin eventos adversos clínicamente importantes. En caso de sobredosis, es razonable emplear las medidas de respaldo usuales, por ejemplo, eliminar el material no absorbido del tracto gastrointestinal, emplear el monitoreo clínico e iniciar la terapia de respaldo, de requerirse. Ha habido informes de sobredosis aguda en la experiencia posterior a la comercialización y los estudios clínicos con SINGULAIR. Estos incluyen informes en adultos y niños con una dosis tan alta como 1000 mg. Los hallazgos clínicos y de laboratorio observados fueron consistentes con el perfil de seguridad en pacientes adultos y pediátricos. No hubo eventos adversos en la mayoría de informes de sobredosis. Los eventos adversos que se producen más frecuentemente fueron consistentes con el perfil de seguridad de SINGULAIR e incluyeron dolor abdominal, somnolencia, sed, cefalea, vómitos e hiperactividad psicomotora. Se desconoce si montelukast se elimina mediante diálisis peritoneal o hemodiálisis.

Información al paciente.

Se debe recomendar a los pacientes tomar SINGULAIR diariamente tal como se recetó, aun cuando no presenten síntomas y durante los períodos de empeoramiento del asma y contactar a su médico si su asma no está bien controlada. Se debe recomendar a los pacientes que SINGULAIR oral no se debe usar para el tratamiento de ataques agudos de asma. Los pacientes deben tener disponible inhaladores b-agonista, medicación de acción corta apropiada para tratar exacerbaciones de asma. A los pacientes que presentan exacerbaciones de asma después del ejercicio se debe instruir tener disponible para rescate un inhalador b-agonista de acción corta. La administración diaria de SINGULAIR para el tratamiento crónico del asma no ha sido establecido para prevenir episodios agudos de EIB. Se debe advertir a los pacientes que, durante el uso de SINGULAIR, se debe buscar atención médica si se necesitan con mayor frecuencia de lo usual broncodilatadores para inhalación de acción corta o si se necesita más del número máximo de inhalaciones del tratamiento broncodilatador de acción corta recetado para un período de 24 horas. Se debe instruir a los pacientes que reciben SINGULAIR no disminuir la dosis o detener cualquier otra medicación contra el asma a menos que lo indique un médico. Se debe instruir a los pacientes notificar a su médico si ocurren efectos neurosiquiátricos mientras usan SINGULAIR. Se debe recomendar a los pacientes con sensibilidad conocida a la aspirina continuar evitando tomar aspirina o agentes antiinflamatorios no esteroides mientras toman SINGULAIR. Los pacientes con fenilcetonuria deben saber que los comprimidos masticables de 4mg y 5mg contienen fenilalanina (un componente del aspartamo).

Presentación.

SINGULAIR® 4 mg Gránulos Orales: Caja conteniendo 30 sobres. SINGULAIR® 4 mg Comprimidos Masticables: Caja conteniendo 10 y 30 comprimidos masticables. SINGULAIR® 5 mg Comprimidos Masticables: Caja conteniendo 30 comprimidos masticables. SINGULAIR® 10 mg Comprimidos Recubiertos: Caja conteniendo 30 comprimidos recubiertos.

¿Qué es P.R.Vademécum?